2026-08-21 10:54   

从临床突破到监管闯关：mRNA-1010流感疫苗的五年之路

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报告日期：2026年8月

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2026年8月5日，一个注定被载入疫苗史册的日子。美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Moderna公司研发的mRNA流感疫苗mFLUSIVA®（研发代号mRNA-1010）上市，用于50岁及以上成人预防季节性流感。这是全球首款获批上市的mRNA季节性流感疫苗。

从2021年7月首批受试者接种，到2026年8月正式获批，mRNA-1010走过了整整五年的研发之路。这五年间，mRNA技术在新冠疫苗中充分证明了其价值，如今又在流感领域迈出了历史性的一步。这不仅仅是一款新产品的获批，更是mRNA技术从“应急闯关”到“常规赛道”的跨越，标志着mRNA正式拿到了进入全球疫苗主赛道的入场券。

然而，这条获批之路并非一帆风顺。2026年2月，FDA曾以“对照组未采用最佳医疗标准”为由向Moderna发出拒绝受理（Refusal to File）通知，几乎让这款疫苗“胎死腹中”。从被拒到翻盘获批，短短半年间的曲折历程，折射出mRNA技术在新适应症领域面临的监管新课题。

本报告将从临床数据、监管历程、技术对比等多个维度，全面梳理mRNA-1010从实验室走向市场的五年之路，深入分析其科学价值与产业意义。

2.1 研发背景与疫苗设计

mRNA-1010是一款基于mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送技术的流感候选疫苗，利用与Moderna新冠疫苗相同的技术平台。其核心原理是：将编码流感病毒血凝素（HA）抗原的mRNA序列封装在脂质纳米颗粒中，注射进入人体后，指导人体细胞自行合成抗原蛋白，从而激发特异性免疫反应。

在早期研发阶段，mRNA-1010最初被设计为四价候选疫苗，靶向世界卫生组织（WHO）推荐的四种季节性流感病毒株。最终获批上市的版本为三价疫苗（不包含B/Yamagata谱系）：

• 甲型H1N1 — 甲型流感病毒的主要流行亚型之一
• 甲型H3N2 — 致病力较强、变异较快的甲型流感亚型
• 乙型Victoria谱系 — 乙型流感病毒的主要流行谱系
• 乙型Yamagata谱系 — 早期四价设计包含，最终三价上市版本未包含

2.2 I/II期临床试验启动

2021年7月7日，Moderna宣布mRNA-1010的I/II期临床试验完成首批受试者接种，正式开启了mRNA流感疫苗的临床验证之路。

2.3 关键研究结果

Nature Communications 中期分析（2023年6月）

2023年6月发表在《Nature Communications》上的中期分析结果，初步验证了mRNA-1010的安全性和免疫原性：

• Part 1（安慰剂对照）：单剂mRNA-1010（50μg、100μg或200μg）即能诱导出针对疫苗匹配株的血凝素抑制（HAI）抗体，呈现明显的剂量依赖性。
• Part 2（活性对照）：mRNA-1010（25μg、50μg或100μg）对甲型流感株诱导出高于标准剂量灭活流感疫苗的HAI滴度，对乙型流感株则与灭活疫苗相当。
• 安全性：未发现安全性担忧，征集性不良反应呈剂量依赖性，以轻至中度为主。

Journal of Infectious Diseases 最终结果

后续发表在《Journal of Infectious Diseases》上的最终分析进一步证实：mRNA-1010在18-49岁和≥50岁成人中均具有良好的安全性和免疫原性，为推进III期临床研究奠定了坚实基础。

3.1 研究设计

2025年2月，一项发表于《Vaccine》杂志的III期随机临床试验（NCT05827978）公布了关键的免疫原性数据。该研究分为三部分，全面评估mRNA-1010在不同人群中相对于不同对照疫苗的免疫原性表现：

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3.2 核心发现

研究结果是突破性的。单剂50μg mRNA-1010诱导出的HAI滴度：

• 对标准剂量灭活疫苗：在统计学上达到非劣效且优效
• 对高剂量灭活疫苗：同样达到非劣效且优效标准
• 所有四个疫苗匹配株均达到预设的非劣效成功标准

尤为值得关注的是：在≥65岁老年人群中，mRNA-1010的免疫原性优于高剂量流感疫苗——而高剂量疫苗正是目前美国ACIP（免疫实践咨询委员会）优先推荐给65岁以上人群的“增强型”流感疫苗。

这一发现意义深远：mRNA平台有可能在不增加抗原剂量的情况下，实现甚至超越传统高剂量疫苗的免疫效果。其背后的机制在于：mRNA疫苗能够在体内持续表达抗原，模拟自然感染的免疫激活过程，从而激发更广泛、更持久的体液免疫和细胞免疫应答。

3.3 安全性概况

在安全性方面，mRNA-1010展现出良好的耐受性。征集性不良反应（如注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛等）在mRNA组发生率较高，但绝大多数为轻至中度，持续时间短暂，与mRNA疫苗的已知安全特征一致。

如果说I/II期和免疫原性III期研究证明了mRNA-1010“能产生抗体”，那么FLUENT试验则证明了它“真的能防病”。这是mRNA流感疫苗领域首个以临床终点为指标的大型III期疗效试验。

4.1 试验设计

• 试验类型：双盲、随机、活性对照的III期临床试验
• 试验编号：NCT06602024（即P304研究/FLUENT试验）
• 样本量：共纳入约40,805名50岁及以上成人
• 研究中心：来自11个北半球国家的301个中心
• 分组：1:1随机接受三价mRNA-1010（37.5μg，每株12.5μg）或标准剂量对照疫苗
• 随访时间：中位随访约181天
• 疫苗组分：A/H1N1 + A/H3N2 + B/Victoria（三价）
• 主要终点：RT-PCR确认的、符合方案定义的流感样疾病（ILI）的相对疫苗保护效力（rVE）

该研究结果于2026年5月发表于《New England Journal of Medicine》（NEJM），第一作者为Leroux-Roels I等人。

4.2 主要疗效结果

FLUENT试验交出了一份令人振奋的成绩单：

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这一结果同时满足了非劣效、优效以及更严格的高水平优效标准，为mRNA流感疫苗的临床价值提供了确凿证据。

4.3 分型与亚组分析

分毒株保护效力

分型分析显示，mRNA-1010的保护效力在不同毒株间总体保持一致：

• A/H1N1：rVE = 29.6%
• A/H3N2：rVE = 22.2%
• B/Victoria：rVE = 29.1%（病例数相对较少，置信区间较宽）

值得注意的是，试验期间流感A型病例占全部确诊病例的94%，因此总体结果主要由A型流感驱动。B型流感病例数较少，其效力点估计虽然同样呈阳性，但置信区间跨过零，尚不足以形成稳定结论。

老年人群亚组

在≥65岁老年人群（超过19,000人）中，rVE为27.4%——与总体人群一致，甚至略高。

这一数据尤其值得关注，因为老年人正是流感重症和死亡的最高风险人群。WHO数据显示，工业化国家中大多数流感相关死亡发生在65岁及以上人群中。一款能在老年人群中保持稳定保护效力的疫苗，其公共卫生价值不言而喻。

4.4 探索性终点：重症保护

除了主要终点外，FLUENT试验的探索性终点还提供了关于重症保护的重要信号：

• 需医疗关注的流感相关事件：rVE = 33.7%（95% CI: 12.0%–50.0%）
• 需更高层级医疗护理（住院、急诊、紧急护理）：rVE = 47.9%（95% CI: 12.8%–68.9%）

47.9%的重症结局相对效力更具现实意义。对65岁以上老人来说，流感的危险不在于发烧咳嗽，而在于引发肺炎、心肌炎、加重基础病——“住院”和“回家”之间，可能就隔着这一针。不过，由于重症事件数较少，这一数据应视为支持性信号，不能直接理解为已确证的重症保护优势，尚需更多真实世界数据验证。

4.5 安全性结果

安全性方面，FLUENT试验的结果与前期研究一致：

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总体而言：mRNA-1010的反应原性高于传统灭活疫苗，但绝大多数不良反应为轻至中度且短暂，中位持续约两天。严重不良事件在两组间均衡，未发现新的安全性信号。

反应原性与保护效力的权衡是mRNA疫苗需要面对的临床现实——更强的免疫激活往往伴随着更明显的短期反应，但这与重症保护的潜在获益相比，仍具有积极的获益-风险比。

mRNA-1010的获批之路并非坦途。从首次提交BLA到最终获批，其间经历了一次戏剧性的“拒绝受理”事件，堪称疫苗监管史上的经典案例。

5.1 拒绝受理风波（2026年2月）

2026年2月，FDA生物制品评价和研究中心（CBER）通知Moderna，将不会启动mRNA-1010的生物制品许可申请（BLA）审核工作，并出具了拒绝受理（Refusal to File, RTF）通知。消息公布后Moderna股价一度暴跌约10%。

拒绝受理的原因

拒绝受理的核心原因是：FDA认为研究中选用已获批的标准剂量季节性流感疫苗作为对照试剂，不符合“充分且对照良好”的试验设计要求——对照组未采用“研究开展时美国现有最佳医疗标准”对应的疫苗。

具体而言，对于65岁以上人群，美国CDC长期优先推荐高剂量、佐剂型或重组流感疫苗（如赛诺菲Fluzone HD、CSL的Fluad、赛诺菲Flublok等）。而Moderna的4万人效力试验采用了标准剂量疫苗作为对照，FDA认为这一结果无法直接回答mRNA-1010与老年人现行优选疫苗相比是否更好。

值得注意的是，通知并未指出mRNA-1010在安全性或有效性方面存在任何具体问题——问题出在试验设计的对照选择上。

Moderna的回应

Moderna对这一决定表示强烈异议，认为其与此前FDA的书面沟通意见相悖：

• 2024年4月，Moderna在III期临床试验前的磋商阶段向CBER提交了试验方案供审核
• CBER当时的书面指导意见明确认可了选用标准剂量流感疫苗作为对照的方案，仅“建议”为65岁及以上受试者选用ACIP优先推荐的疫苗作为对照，并未强制要求
• 从方案提交到试验启动（2024年9月），CBER始终未对试验设计充分性提出任何异议
• 申报前会议中，CBER要求补充关于对照试剂的支持性分析数据，但始终未表示会拒绝审核申报材料

Moderna首席执行官Stéphane Bancel表示：“这一决定并未指出我方产品在安全性或有效性上存在任何问题，也与美欧双方共同提升美国在创新药物研发领域领先地位的目标相悖。”

5.2 修订方案与重新受理（2026年2月下旬）

在被拒后不久，Moderna迅速与FDA展开沟通，并就修订申报策略达成共识：

• 50-64岁人群：申请完全批准（基于III期临床效力数据）
• 65岁及以上人群：寻求加速批准（基于免疫原性数据替代终点），同时承诺开展上市后确证性研究

FDA正式受理了修订后的BLA，并设定2026年8月5日为PDUFA目标审评完成日期。

支撑65岁以上人群加速批准的，是另一项III期研究（P303研究C部分，NCT05827978）的结果。该研究在美国纳入2,992名65岁及以上成人，将mRNA-1010与赛诺菲高剂量流感疫苗Fluzone High-Dose直接比较。结果显示，mRNA-1010针对各毒株的血凝抑制抗体几何平均滴度和血清转化率均达到非劣效及优效标准。

FDA最终接受这些免疫原性指标作为“合理可能预测临床获益”的替代终点，为65岁以上人群授予加速批准。

5.3 VRBPAC全票推荐（2026年6月）

2026年6月18日，FDA疫苗及相关生物制品顾问委员会（VRBPAC）以9:0全票通过，一致认为mRNA-1010在50至64岁成人及65岁及以上成人中预防流感的获益均大于风险。

VRBPAC的推荐虽不具约束力，但通常对FDA的最终审批决定具有重要参考价值。9:0的全票结果，为后续的正式批准奠定了坚实的专家基础。

5.4 正式获批（2026年8月5日）

2026年8月5日，FDA正式批准mFLUSIVA®上市，用于50岁及以上成人预防季节性流感。批准采用了两条不同路径：

• 50-64岁人群：传统完全批准（基于III期临床效力数据）
• 65岁及以上人群：加速批准（基于免疫原性替代终点，需上市后确证性试验验证临床获益）

Moderna预计首批疫苗将在未来数周进入美国部分零售渠道，用于2026-2027流感季的疫苗接种。

5.5 上市后承诺

作为加速批准的条件，Moderna需要开展一项大规模的上市后实用性研究，以验证mFLUSIVA在65岁以上人群中的临床获益：

• 研究规模：预计招募约80万人
• 研究周期：跨越2027-2028和2028-2029两个流感季
• 对照：与CDC优先推荐的老年流感疫苗进行比较
• 后果：如果数据不达标，FDA有权撤销65岁以上人群的适应症

80万人的上市后研究规模在疫苗领域几乎是空前的，充分体现了FDA对老年人群这一最高风险群体的审慎态度。

6.1 生产工艺对比

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6.2 临床效果对比

基于FLUENT试验（4万+受试者）的头对头比较：

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6.3 优势与局限

mRNA流感疫苗的核心优势

• 速度快：从毒株确定到量产可缩短至2-3个月，大幅缩短与病毒变异的“时间差”
• 保护力更强：相对标准剂量疫苗提升约26.6%的保护效力，重症保护信号积极
• 免疫更持久：研究显示mRNA疫苗能激发更广泛的B细胞反应，26周内持续产生流感特异性免疫反应
• 不依赖鸡蛋：避免鸡胚供应波动和病毒在鸡胚中传代导致的抗原变异问题
• 平台化优势：同一技术平台可快速开发针对多种病原体的疫苗，应对突发公共卫生事件

当前的局限与挑战

• 反应原性较高：注射部位疼痛、疲劳等短期反应发生率高于传统疫苗，虽为轻中度但可能影响接种意愿
• 长期安全性数据有限：作为首个获批的mRNA流感疫苗，长期安全性和免疫持久性仍需上市后监测
• 老年人群确证数据待补充：65+人群为加速批准，真实临床获益尚待80万人上市后研究验证
• B型流感证据不足：FLUENT试验中B型病例较少，对B型流感的保护效力置信区间较宽
• 成本与可及性：mRNA疫苗定价可能高于传统疫苗，全球普及面临成本挑战

7.1 对mRNA技术领域的意义

mRNA-1010的获批是mRNA技术发展史上的又一座里程碑。从新冠疫情中的“应急武器”，到流感这一常规呼吸道疾病的“常规预防工具”，mRNA技术用不到六年时间完成了从“非常手段”到“主流选项”的跨越。

这一批准有力地证明了mRNA平台的通用性——不仅能在紧急情况下快速开发出针对全新病原体的疫苗，也能在已存在有效疫苗的传统领域中，通过技术迭代实现保护效果的实质性提升。

7.2 对流感防控的意义

传统流感疫苗的“天花板效应”一直是公共卫生领域的难题。2024-2025流感季，美国流感住院量和门诊量创下15年新高，数万人死于流感，而其中绝大多数死者都接种过流感疫苗——不是疫苗没用，而是传统鸡胚疫苗的效力天花板就在那里。

26.6%的相对提升可能听起来不算惊天动地，但对于每年因流感住院数十万人的公共卫生体系来说，“多防住四分之一”意味着大量的床位节约和生命挽救。尤其47.9%的重症保护信号，更让mRNA流感疫苗在降低流感疾病负担方面展现出巨大潜力。

7.3 全球监管申报进展

除美国外，mRNA-1010目前已在全球多个市场接受监管审评：

• 欧盟：已提交监管申请并获受理
• 加拿大：已提交监管申请并获受理
• 澳大利亚：已提交监管申请并获受理
• Moderna计划于2026年继续推进更多国家的监管申报

7.4 未来展望

展望未来，mRNA流感疫苗的发展方向将围绕以下几个维度展开：

• 广谱流感疫苗：利用mRNA平台的灵活性，开发针对更多变异株甚至通用流感的疫苗
• 联合疫苗：mRNA技术天然适合多价联合，未来可能出现流感+新冠+RSV等多联mRNA疫苗
• 降低反应原性：通过优化mRNA序列、LNP配方和给药方案，在保持效力的同时降低不良反应
• 扩大年龄适应症：逐步将适应症扩展至50岁以下成人及儿童人群
• 真实世界证据积累：随着上市后使用增加，更多真实世界数据将进一步验证其有效性和安全性

从2021年7月I/II期临床启动，到2026年8月正式获批，mRNA-1010用五年时间走完了从实验室到市场的完整旅程。这五年间，它经历了早期研发的探索、临床试验的验证、监管审查的波折，最终以扎实的科学数据敲开了FDA的大门。

26.6%的相对保护效力，看似一个温和的数字，背后却是疫苗技术代际跃迁的起点。当mRNA疫苗把生产周期从半年压缩到两三个月、把毒株匹配精度提升到基因水平、把重症保护信号推高到近50%时，它改变的不只是一款疫苗，而是整个流感疫苗领域的游戏规则。

当然，mFLUSIVA®的获批只是一个开始。80万人的上市后研究、更多国家的监管审评、更广人群的适应症拓展、下一代mRNA流感疫苗的研发……mRNA技术在流感领域的故事才刚刚翻开第一页。

对于全球公共卫生而言，mRNA流感疫苗的到来恰逢其时。在流感疾病负担居高不下、病毒变异持续不断的背景下，一款更快速、更精准、更有效的流感疫苗，无疑为人类应对这一古老的传染病增添了一件有力的新武器。

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